Alnylam Sottopone all’Agenzia Europea del Farmaco la Domanda di Autorizzazione alla Commercializzazione di Givosiran per il Trattamento della Porfiria Epatica Acuta

Alnylam Pharmaceuticals ha annunciato la presentazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio all’Agenzia Europea dei Medicinali per givosiran, farmaco sperimentale basato sul meccanismo d’azione dell’RNAi con target specifico per l’acido aminolevulinico sintasi 1, sviluppato per il trattamento della Porfiria Epatica Acuta.

Givosiran ha ottenuto la designazione PRIME dall’EMA così come la Designazione Orfana nell’Unione Europea. A givosiran è stata inoltre riconosciuta anche la valutazione accelerata da parte dell’EMA, procedura destinata a farmaci ritenuti di maggior interesse per la salute pubblica e di rilevante innovazione terapeutica, così da accelerare l’accesso dei pazienti alle nuove cure. La valutazione accelerata riduce potenzialmente le tempistiche da 210 a 150 giorni una volta che la domanda di autorizzazione all’immissione è protocollata e convalidata.

“Il paziente tipo con porfiria epatica acuta è un soggetto giovane (25-35 anni), per lo più donna, con dolori addominali ricorrenti e vario interessamento a carico delle radici degli arti, della schiena, con intensità a volte assai notevole e in grado di interferire in modo importante con le attività della vita quotidiana”, ha dichiarato il Professor Paolo Ventura, dell’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Segretario del Gruppo Italiano Porfiria e membro del board European Porphyria Network. “Ritengo che givosiran potrebbe di fatto cambiare la storia della gestione clinica dei pazienti con porfiria acuta sintomatica, consentendo risultati prima insperati in termini di miglioramento della qualità di vita di questi pazienti”.

I risultati dello studio registrativo di fase 3 ENVISION, presentati ad aprile 2019 durante la 54° edizione dell’Annual International Liver Congress dell’European Association for the Study of the Liver, sono stati inclusi come parte della domanda. Nello studio ENVISION, i pazienti trattati con givosiran hanno avuto una riduzione media del 74% del tasso composito su base annua di attacchi acuti di porfiria rispetto al placebo, con un profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità ritenuto accettabile.

Givosiran ha anche ricevuto la designazione di Breakthrough Therapy dalla Food and Drug Administration negli USA e la designazione di Farmaco Orfano negli Stati Uniti per la porfiria epatica acuta. Il dossier di givosiran è stato presentato alla FDA.

Givosiran è un farmaco sperimentale per somministrazione sottocutanea basato sulla RNAi, con target specifico per l’ALAS1, in fase di sviluppo per il trattamento della porfiria epatica acuta. La somministrazione di givosiran una volta al mese potrebbe ridurre notevolmente i livelli di ALAS1 nel fegato in maniera duratura e, di conseguenza, riportare i precursori neurotossici dell’eme, l’acido aminolevulinico e il porfobilinogeno, a livelli quasi normali. Riducendo l’accumulo di questi intermedi, givosiran potrebbe prevenire o ridurre l’insorgenza degli attacchi gravi e fatali, controllare i sintomi cronici e diminuire il carico della malattia. Lo studio di fase 3 ENVISION ha valutato la sicurezza e l’efficacia di givosiran con esiti positivi; questi risultati non sono stati ancora valutati dalla FDA, dall’EMA né da altre autorità regolatorie e non devono essere tratte conclusioni preliminari in merito alla sicurezza e all’efficacia di questo agente terapeutico sperimentale.

Lo studio ENVISION di fase 3 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico globale che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di givosiran in pazienti con diagnosi documentata di porfiria epatica acuta. L’endpoint primario è stata la riduzione rispetto al placebo del tasso composito su base annua di attacchi di porfiria definiti come eventi clinici che richiedevano ospedalizzazione, visita medica urgente o somministrazione di emina, in pazienti con Porfiria Intermittente Acuta a sei mesi. Principali endpoint secondari ed esplorativi hanno valutato riduzione dei precursori neurotossici dell’eme, acido aminolevulinico e porfobilinogeno, uso di emina, sintomi di AHP, come dolore, nausea e affaticamento, nonché impatto sulla qualità della vita. Lo studio ha arruolato 94 pazienti con AHP, in 36 centri clinici in 18 paesi in tutto il mondo ed è il più ampio studio interventistico mai condotto sulla AHP. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a givosiran o placebo, con givosiran somministrato per via sottocutanea a 2,5 mg/kg al mese. Al completamento della somministrazione nel periodo in doppio cieco, tutti i pazienti eleggibili sono stati arruolati nello studio ENVISION di estensione in aperto per ricevere givosiran su base continuativa.

Con porfiria epatica acuta si fa riferimento a una famiglia di malattie genetiche rare caratterizzate da attacchi potenzialmente fatali e, per alcuni pazienti, da sintomi cronici debilitanti che influiscono negativamente sulle funzionalità quotidiane e sulla qualità della vita. Esistono quattro sottotipi di AHP, ciascuno risultante da un difetto genetico che determina la carenza di uno degli enzimi nella via biosintetica dell’eme nel fegato: Porfiria Intermittente Acuta, Coproporfiria Ereditaria, Porfiria Variegata e Porfiria da Carenza di ALAD. Questi difetti causano l’accumulo degli intermedi neurotossici dell’eme, l’acido aminolevulinico e il porfobilinogeno (PBG). Si ritiene che l’ALA sia l’intermedio neurotossico principale responsabile sia degli attacchi acuti sia dei sintomi persistenti tra un attacco e l’altro. I sintomi comuni dell’AHP comprendono dolore addominale diffuso grave, debolezza, nausea e stanchezza. A causa della loro natura aspecifica, i segni e sintomi dell’AHP vengono spesso scambiati con quelli di altre malattie più comuni quali sindrome dell’intestino irritabile, appendicite, fibromialgia ed endometriosi e, pertanto, può capitare che i pazienti affetti da AHP attendano fino a 15 anni per ricevere una diagnosi corretta. Inoltre, le complicanze a lungo termine dell’AHP e il suo attuale trattamento possono comportare dolore neuropatico cronico, ipertensione, malattia renale cronica e malattia epatica da sovraccarico di ferro, fibrosi, cirrosi e carcinoma epatocellulare. Attualmente non esistono trattamenti approvati per prevenire gli attacchi debilitanti o trattare le manifestazioni croniche della malattia.