Gilead e Kite al meeting annuale 2022 dell’American Society of Clinical Oncology

Kite ha annunciato i risultati del follow-up a lungo termine di due studi registrativi sulla terapia con cellule CAR T brexucabtagene autoleucel. I dati del follow-up a tre anni di ZUMA-2, uno studio multicentrico globale di fase II che valuta l’efficacia di brexucabtagene autoleucel nei pazienti con linfoma a cellule mantellari recidivante/refrattario e quelli del follow-up a due anni di ZUMA-3, uno studio globaledi fase I/II, multicentrico, a singolo braccio, in aperto che valuta brexucabtagene autoleucel in pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B R/R,sono stati presentati oggi nel corso di una sessione poster al meeting annuale 2022 dell’American Society of Clinical Oncology. I dati di follow-up a tre anni da ZUMA-2 sono stati pubblicati contemporaneamente anche nel “Journal of Clinical Oncology”.

A quasi tre anni di follow-up nello studio ZUMA-2, il tasso di risposta globale è stato del 91%, con il 68% dei pazienti trattati che ha ottenuto una risposta completa. La durata mediana della risposta è stata di 28,2 mesi, con il 37% dei pazienti trattati in risposta continua al cut-off dei dati. La sopravvivenza globale mediana tra i pazienti trattati è stata di 46,6 mesi. Tra i pazienti che hanno raggiunto una CR, l’OS mediana non è stata ancora raggiunta. La recidiva tardiva, classificata comeoltre 24 mesi dopo l’infusione, è stata rara.

Nello studio ZUMA-3, sono stati riportati un follow-up più lungo dell’analisi registrativa e i risultati di un’analisi aggregata più ampia condotta di recente da parte di una revisione indipendente in pazienti di fase I e II che avevano ricevuto la dose come da studio registrativo di brexucabtagene autoleucel. La maggior parte dei pazienti nell’analisi era stata pesantemente pretrattata, con una mediana di due terapie precedenti, e il 47% aveva ricevuto tre o più terapie precedenti. A un follow-up mediano di 29,7 mesi per i pazienti di fase I e II aggregati, il 73,1% dei pazienti trattati ha ottenuto una CR o una CR con recupero ematologico incompleto. L’OS mediana è stata di 25,4 mesi sia per i pazienti trattati di fase IIsia per i pazienti di fase I e II trattati in pool. Al cut-off dei dati, nei pazienti di fase II che avevano raggiunto una CRla OS mediana non era stata ancora raggiunta. Sono stati osservati risultati simili tra i pazienti trattati di fase II (n=55) e l’analisi aggregata dei pazienti di fase I e II.

In entrambi gli studi non è stato osservato alcun nuovo segnale di sicurezza in questo lungo periodo di follow-up. Nello studio ZUMA-2, dal rapporto primario si è verificato il 3% degli eventi avversi di interesse emergenti dal trattamento. L’EA di grado ≥3 più frequente è stata la neutropenia. Due pazienti avevano infezioni gravi di grado 3 correlate al trattamento, polmonite e infezione delle vie respiratorie superiori e influenza. Non ci sono stati nuovi eventi avversi della sindrome da rilascio di citochine. In ZUMA-3, dall’analisi primaria di fase II non si sono verificati CRS di nuova insorgenza, eventi neurologici, infezioni o ipogammaglobulinemia di qualsiasi grado. Dall’analisi primaria si è verificato un nuovo AE di grado 5.

Brexucabtagene autoleucel non è stato approvato da alcuna agenzia regolatoria al di fuori degli Stati Uniti per il trattamento della LLA a cellule B nell’adulto. È attualmente in fase di revisione da parte dell’Agenzia europea dei medicinali per il trattamento degli adulti con LLA a cellule B recidivante o refrattaria.

Sempre Kite ha aanche annunciato i risultati di due analisi di sottogruppo pre-pianificate dello studio clinico di landmark ZUMA-7 condotto con axicabtagene ciloleucel, che hanno determinato la recente approvazione estesa da parte della Food and Drug Administration per axicabtagene ciloleucel come trattamento iniziale negli adulti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario alla chemio-immunoterapia di prima linea o recidivante entro 12 mesi dalla chemio-immunoterapia di prima linea. Questi risultati includono un’analisi degli esiti clinici e degli esiti riferiti dal paziente in pazienti a partire dai 65 anni di età, nonché un’analisi esplorativa dell’associazione delle caratteristiche tumorali pre-trattamento con gli esiti clinici in pazienti con carico tumorale sia basso sia alto e livelli di LDH elevati e non. I dati sono stati presentati al meeting annuale 2022 dell’American Society of Clinical Oncology.

Nella sottoanalisi dello studio ZUMA-7 di pazienti a partire dai 65 anni di età, l’endpoint primario della sopravvivenza libera da eventi ha dimostrato che axicabtagene ciloleucel era superiore al SOC, con un’EFS mediana oltre otto volte maggiore e un tasso stimato di EFS a 24 mesi tre volte maggiore. I tassi di risposta completa nel braccio axicabtagene ciloleucel erano più del doppio di quelli del braccio SOC. L’OS, valutata come analisi ad interim pre-pianificata, è stata prolungata nel braccio axi-cel rispetto al braccio SOC. Il 57% dei pazienti del braccio SOC ha ricevuto una successiva immunoterapia cellulare.

Axicabtagene ciloleucel ha anche mostrato un miglioramento significativo della qualità della vita rispetto allo standard di cura, con un recupero più rapido della qualità della vita prima del trattamento tra i pazienti a partire dai 65 anni di età. Tra i soggetti valutabili per la parte dello studio con esiti riferiti dal paziente, axicabtagene ciloleucel ha mostrato differenze clinicamente significative nella QoL al giorno 100 rispetto ai pazienti che avevano ricevuto SOC per tre pre-specificati domini PRO. Per tutti e tre i domini, i punteggi hanno continuato a favorire axicabtagene ciloleucel rispetto al SOC al giorno 150.

Il profilo di sicurezza di axi-cel era coerente con gli studi precedenti e i dati dal mondo reale nei pazienti di tutte le età. I tassi di sindrome da rilascio di citochine e di eventi neurologici per i pazienti di età pari e superiore a 65 anni erano leggermente superiori a quelli osservati nella popolazione complessiva. In particolare, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto SOC, un numero maggiore di pazienti presentava caratteristiche ad alto rischio in baseline, ivi incluso un indice prognostico internazionale di seconda linea aggiustato per l’età pari a 2-3, livelli di LDH elevati e linfoma a cellule B di alto grado, compresi linfomi ‘double-hit’ e ‘triple-hit’.

In un’analisi esplorativa separata delle caratteristiche tumorali pre-trattamento, inclusi il carico tumorale e i livelli di LDH, l’EFS era superiore per axicabtagene ciloleucel rispetto al SOC nei pazienti con carico tumorale pre-trattamento alto o basso e livelli di LDH elevati e non. L’EFS nei pazienti con axicabtagene ciloleucel non era significativamente diverso tra i pazienti con carico tumorale pre-trattamento alto o basso o livelli di LDH elevati e non, ma era peggiore nei pazienti che avevano ricevuto il SOC con elevato carico tumorale pre-trattamento o con livelli di LDH elevati. Le risposte durature ottenute con Axicabtagene ciloleucel erano maggiori nei tumori con caratteristiche prominenti dei linfociti B, ma erano superiori al SOC a prescindere da queste caratteristiche.

In Europa l’uso di axicabtagene ciloleucel per il trattamento di pazienti adulti affetti da DLBCL che recidivano dopo terapia di prima linea rimane sperimentale. L’Agenzia Europea per i Medicinali ha iniziato la revisione di una richiesta di variazione di tipo II volta ad ampliare le indicazioni di axicabtagene ciloleucel per includere l’uso del farmaco nel trattamento di seconda linea di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario e linfoma a cellule B di alto grado R/R. L’esito della valutazione EMA è previsto per la fine del 2022.