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bluebird bio ha annunciato che il Comitato per i medicinali per uso umano dell’Agenzia Europea per i Medicinali ha espresso parere positivo raccomandando l’autorizzazione all’immissione in commercio di elivaldogene autotemcel, terapia genica una tantum per il trattamento dell’adrenoleucodistrofia cerebrale precoce. Qualora approvato dalla Commissione Europea, elivaldogene autotemcel sarà la prima terapia genica una tantum registrata per il trattamento della CALD, una rara malattia neurodegenerativa che si manifesta nell’infanzia e che può portare alla perdita progressiva e irreversibile della funzione neurologica e alla morte.

Il parere positivo del CHMP sarà ora rivisto dalla CE, che ha la autorità di concedere l’autorizzazione all’immissione in commercio di elivaldogene autotemcel nell’Unione Europea. Il parere positivo del CHMP è una delle fasi finali prima che la CE decida se autorizzare o meno un nuovo farmaco. La decisione finale per elivaldogene autotemcel da parte della CE è prevista per la metà del 2021. Elivaldogene autotemcel non è approvato per nessuna indicazione in nessuna area geografica.

“L’obiettivo del trattamento con elivaldogene autotemcel è di stabilizzare la progressione della malattia nei bambini con CALD per i quali non è disponibile un donatore germano compatibile, al fine di prevenire un ulteriore declino neurologico e di migliorare la sopravvivenza di questi giovani pazienti”, ha dichiarato Richard Colvin, chief medical officer ad interim di bluebird bio. “Il parere positivo del CHMP costituisce la prima raccomandazione per l’approvazione regolatoria di qualsiasi terapia genica per la CALD, avvicinandoci a un’opzione terapeutica una tantum e potenzialmente duratura, che stabilizza la malattia neurologica riducendo il rischio di gravi complicanze immunitarie associate al trapianto allogenico di cellule staminali, l’unica opzione terapeutica per i bambini affetti da questa malattia devastante. Insieme alla comunità ALD e agli sperimentatori clinici, tutti noi siamo ottimisti, poiché presto potrebbe essere offerta una nuova speranza ai pazienti che soffrono di questa insostenibile malattia”.

L’adrenoleucodistrofia è un raro disturbo metabolico legato al cromosoma X, che colpisce prevalentemente i maschi. A livello globale, si stima che la malattia venga diagnosticata a un neonato maschio su 21.000. L’ALD è dovuta a mutazioni del gene ABCD1 che alterano la produzione della proteina dell’adrenoleucodistrofia, causando di conseguenza un accumulo tossico di acidi grassi a catena molto lunga, soprattutto nella ghiandola surrenale, nella sostanza bianca del cervello e nel midollo spinale. Il 40% circa dei maschi affetti da ALD sviluppano la CALD, la forma più severa di ALD. La CALD è una malattia neurodegenerativa progressiva e irreversibile, che comporta la degenerazione della mielina, la guaina protettiva delle cellule nervose presenti nel cervello, deputate al pensiero e al controllo dei muscoli. L’esordio dei sintomi della CALD in genere avviene nell’infanzia.

“Il rapido e progressivo declino delle funzioni cognitive e fisiche di un bambino affetto da CALD è angosciante per i genitori, le famiglie e gli operatori sanitari. Con la CALD, ogni giorno è davvero importante, poiché quasi la metà dei pazienti che non ricevono cure è destinato a morire entro cinque anni dall’inizio dei sintomi” ha affermato Jean-Hugues Dalle, Direttore del programma HSCT and Gene Therapy al  Robert Debré Hospital, GH Nord Université de Paris, Francia. “Come clinico, sostengo insieme ai colleghi ricercatori il costante impegno a migliorare gli esiti dei bambini con diagnosi di CALD, incluso l’avanzamento di un’opzione terapeutica approvata come elivaldogene autotemcel.”

“Le famiglie colpite dalla CALD si trovano ad affrontare una diagnosi critica, poiché i sintomi che generalmente insorgono nell’infanzia comportano una progressiva perdita di autonomia e un rapido declino neurologico. Vi è un urgente bisogno di opzioni terapeutiche”, ha dichiarato Guy Alba, presidente di ELA International e fondatore dell’associazione ELA. “L’associazione ELA ha indicato la strada da seguire investendo fortemente nella ricerca sulla CALD sin dal 1992. Sosteniamo tutte le iniziative che, come la terapia genica, potrebbero cambiare la vita dei pazienti. Questa pietra miliare è un passo avanti molto importante nelle opzioni per la cura dei pazienti con CALD.” 

Elivaldogene autotemcel è una terapia genica sperimentale una tantum che utilizza la trasduzione ex vivo con il vettore lentivirale Lenti-D per aggiungere copie funzionali del gene ABCD1 nelle cellule staminali ematopoietiche del paziente. L’aggiunta del gene funzionale ABCD1 permette ai pazienti di produrre la proteina ALD, che si ritiene possa facilitare la scomposizione dei VLCFA.L’obiettivo del trattamento con elivaldogene autotemcel è quello di stabilizzare la progressione della CALD e, di conseguenza, preservare il più possibile la funzione neurologica. È importante sottolineare che con elivaldogene autotemcel non occorrono CSE da donatore.

Nell’ottobre 2020, l’EMA ha accettato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) di bluebird bio per la terapia genica sperimentale elivaldogene autotemcel per il trattamento dei pazienti con CALD. Elivaldogene autotemcel è stato accettato nello schema Priority Medicines (PRIME) dell’EMA nel luglio 2018, e in precedenza aveva ottenuto lo status di Prodotto Medicinale Orfano.

Il parere positivo del CHMP è supportato dai dati di efficacia e sicurezza dello studio di Fase 2/3 Starbeam. A tutti i pazienti che hanno completato l’ALD-102, oltre a quelli che completeranno un secondo studio di fase 3, verrà chiesto di partecipare a uno studio di follow-up a lungo termine.

Ad oggi, 32 pazienti sono stati trattati con elivaldogene autotemcel nell’ALD-102 e 30/32 pazienti sono risultati valutabili per il follow-up al mese 24. All’ultima data di chiusura dei dati, il 90% dei pazienti ha soddisfatto l’endpoint di sopravvivenza libera da MFD al mese 24. Inoltre, come riportato in precedenza, due pazienti si sono ritirati dallo studio a discrezione dello sperimentatore e un paziente ha avuto una rapida progressione della malattia all’inizio dello studio con conseguenti MFD e successivo decesso.

Nell’ALD-102, 26/28 pazienti valutabili hanno mantenuto un punteggio della funzione neurologica inferiore o uguale a 1 fino al mese 24, e 24 di questi pazienti non hanno avuto alcuna variazione dell’NFS, il che dimostra il mantenimento della funzione neurologica nella maggior parte dei pazienti.

Il regime terapeutico, costituito da mobilizzazione/aferesi, condizionamento e infusione di elivaldogene autotemcel ha mostrato un profilo di sicurezza/tollerabilità che riflette essenzialmente gli effetti noti della mobilizzazione/aferesi e del condizionamento.

Le reazioni avverse attribuite a elivaldogene autotemcel osservate negli studi clinici includono cistite virale, pancitopenia e vomito.

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