Come i geni vengono accesi e spenti all’interno delle cellule del corpo durante le diverse fasi della vita è da sempre oggetto di studio, ma ancora si conosce poco. Un team di ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, coordinati dal dottor Alessandro Sessa dell’Unità Cellule staminali e neurogenesi, studiando un tipo di malattia rara, la sindrome di Schinzel-Giedion, ha evidenziato come alcune alterazioni molecolari possano aiutare a gettare nuova luce su questo aspetto.
La SGS è una malattia rarissima, molto grave, per la quale attualmente non esiste alcuna cura, che colpisce i neonati dalla nascita. La sopravvivenza oltre l’infanzia è bassa, a causa di neurodegenerazione progressiva, aumentato rischio di tumori, infezioni ricorrenti ed insufficienza respiratoria. La patologia è causata da mutazioni a livello del gene SETBP1 che causano un accumulo della relativa proteina e che sono responsabili anche di gravi forme di leucemia. Purtroppo non sono noti i meccanismi patologici, né si hanno approcci terapeutici efficaci
In questo lavoro, appena pubblicato sulla rivista scientifica “Nature Communications”, i ricercatori del San Raffaele rivelano come le cellule che portano il difetto genetico che causa SGS abbiano un programma di regolazione genica alternativo rispetto alle cellule sane: ovvero hanno scoperto che i controllori molecolari che impongono quali geni vengono accesi, per quanto tempo e con quale forza, sono diversi rispetto alle cellule sane.
Il passaggio successivo è stato capire su modelli sperimentali, sia in vitro che in vivo, le conseguenze di tali differenze. Sono stati individuati specifici difetti nei programmi di maturazione cellulare, in particolare del sistema nervoso, che potrebbero essere chiave per l’identificazione di nuove vie per il trattamento della SGS.
“Con l’obiettivo di delineare i meccanismi patologici alla base della malattia, abbiamo utilizzato come modelli sia cellule staminali umane pluripotenti indotte, sia modelli murini. Abbiamo così potuto individuare che le cellule mutate che causano la malattia sono caratterizzate non tanto dall’avere un utilizzo di un diverso gruppo di geni, ma piuttosto da come questi vengono controllati, ovvero deregolarizzati”, spiega Alessandro Sessa.
I ricercatori hanno quindi cercato di interpretare le conseguenze di questo difetto: “La diversa regolazione genica che abbiamo identificato è piuttosto unica in letteratura – afferma Mattia Zaghi, primo autore dello studio -. Si tratta allo stesso tempo di un difetto dato dalla mutazione genetica e del tentativo della cellula di superarlo, mettendo in campo nuovi elementi regolatori”.
Spiega Alessandro Sessa: “L’impatto di questo studio è dato dal fatto che abbiamo descritto per la prima volta i circuiti molecolari caratteristici di mutazioni patologiche importanti, sia in SGS che in neoplasie del sangue, che potrebbero portare all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici.
L’aver identificato e confermato in più sistemi sperimentali diversi il ri-arrangiamento molecolare di queste condizioni patologiche ci ha permesso di descrivere eventuali vulnerabilità, ponendo le basi per poter identificare, un domani, nuove opportunità terapeutiche in condizioni patologiche dovute a mutazioni del gene SETBP1”.
