È ormai chiaro che l’emicrania è una malattia del cervello, ma le disfunzioni cerebrali che causano l’attacco di emicrania rimangono in gran parte misteriose. Il glutammato è un neurotrasmettitore essenziale che viene rilasciato come segnale tra le cellule nervose. Ma troppo glutammato può ipereccitare e danneggiare le cellule, quindi il cervello ha elaborato dei modi per limitarne gli effetti.
“Non-canonical glutamate signaling in a genetic model of migraine with aura”, ha evidenziato che un aumento anomalo di glutammato nello spazio extracellulare può innescare onde di depolarizzazione simili a tsunami che si diffondono nel cervello causando emicrania e altri disturbi del sistema nervoso. Lo studio è stato condotto su topi di laboratorio, che costituiscono un modello animale di emicrania, in quanto portano una mutazione genica che nell’uomo causa una forma rara monogenica di emicrania. Questi modelli animali genetici di emicrania – dice la prof.ssa Pietrobon-sono unici e preziosi in quanto permettono di studiare, a livello di cellule cerebrali e di circuiti neuronali, le alterazioni che causano una forma di emicrania, cosa che ovviamente non è possibile nell’uomo. Si tratta di buoni modelli in quanto abbiamo dimostrato in studi precedenti condotti nel nostro laboratorio all’Università di Padova che questi topi mostrano una aumentata suscettibilità alla “cortical spreading depolarization”, un’onda di depolarizzazione che insorge spontaneamente nel cervello degli emicranicie dà origine alla cosiddetta aura emicranica, caratterizzata dadisturbi sensoriali di solito visivi. Abbiamo poi dimostrato che nel cervello di questi topi c’è una rallentata e poco efficace rimozione del glutammato durante l’attività cerebrale, e che questo difetto è responsabile dell’aumentata suscettibilità alla CSD».
Il neurologo K.C. Brennan dell’Università dello Utah, ha implementato nel suo laboratorio una nuova tecnica che permette di misurare otticamente il glutammato che viene rilasciato durante l’attività cerebrale di un topo sveglioe ha collaborato con la Prof.ssa Pietrobon per studiare le variazioni di glutammato durante l’attività cerebrale nei topi modello di emicrania in cui la rimozione del glutammato alle sinapsi eccitatorie è rallentata. Ha così scoperto che nella corteccia cerebrale dei topi mutati ci sono di tanto in tanto degli “sbuffi” di glutammato, cioè aumenti localizzati di glutammato, che non sono presenti nei topi selvatici non mutati. Lo studio ha poi dimostrato che l’insorgenza della CSD è preceduta da una raffica di questi sbuffi di glutammato, oltre che da un aumento della concentrazione di glutammato nello spazio extracellulare. Inibendo gli sbuffi di glutammato viene inibita anche l’insorgenza della CSD. Gli sbuffi di glutammato svolgono quindi un ruolo chiave nella generazione della CSD in questi modellianimali di emicrania. Potrebbero perciò svolgere un ruolo chiave nell’insorgenza dell’attacco di emicrania con aura nell’uomo. «Non abbiamo alcuna evidenza diretta che questi sbuffi di glutammato siano presenti nella corteccia cerebrale umana – puntualizza la prof.ssa Pietrobon -. Però ci sono dati nei pazienti emicranici che mostrano un elevato livello di glutammato nel liquido cerebrospinale rispetto ai controlli sani; un lavoro recente ha anche mostrato un elevato livello di glutammato nella corteccia visiva di pazienti emicranici usando la risonanza magnetica. Mettendo in evidenza il ruolo cruciale dello sbilanciamento tra rilascio e rimozione del glutammato alle sinapsi eccitatorie della corteccia cerebrale nel determinare l’insorgenza della CSD, il nostro lavoro suggerisce possibili target molecolari per terapie innovative. Bloccando il rilascio di glutammato inibendo localmente i canali del calcio dei terminali sinaptici neuronali noi abbiamo bloccato gli sbuffi e anche l’insorgenza della CSD nei topi modello di emicrania, ma non è pensabile un trattamento sistemico con tali bloccanti nell’uomo in quanto si andrebbe a bloccare la trasmissione sinaptica fisiologica del cervello. Sembra migliore la strategia di andare ad inibire specifici recettori del glutammato o andare ad aumentare la velocità e l’efficacia di rimozione del glutammato rilasciato.»
