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Dopo l’approvazione dell’FDA per il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, l’anticorpo monoclonale coniugato ENHERTU di Daiichi Sankyo e Astrazeneca ha dimostrato risposte tumorali clinicamente significative anche nel carcinoma gastrico HER-positivo, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione HER2 e nel carcinoma colorettale HER2positivo. Al Congresso Virtuale dell’American Society of Clinical Oncology presentati i risultati dei trial di Fase II DESTINY-Gastric01, DESTINY-Lung 01, DESTINY-CR01.

I risultati dettagliati dello studio registrativo, controllato, randomizzato di fase II DESTINY-Gastric01 hanno mostrato che ENHERTU ha portato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della risposta obiettiva e della sopravvivenza complessiva rispetto alla chemioterapia, in pazienti affetti da carcinoma gastrico HER2 positivo non resecabile metastatico o da adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER2-positivo con dimostrata progressione di malattia nonostante due o più regimi di trattamento comprendenti trastuzumab e chemioterapia. I dati presentati all’ASCO 2020 sono stati pubblicati simultaneamente sul “The New England Journal of Medicine”.

Il tasso di risposta obiettiva, valutato mediante revisione centrale indipendente, è stata del 42,9% con ENHERTU in monoterapia rispetto al 12,5% osservato nei pazienti trattati con chemioterapia scelta dallo sperimentatore. Nei pazienti trattati con ENHERTU sono state osservate 10 risposte complete e 41 risposte parziali, rispetto a nessuna risposta completa e 7 risposte parziali osservate in quelli trattati con la chemioterapia.

Nell’analisi intermedia predefinita dell’endpoint secondario chiave, la sopravvivenza complessiva, i pazienti trattati con ENHERTU hanno mostrato una riduzione del 41% del rischio di morte rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia. La sopravvivenza mediana complessiva con ENHERTU è stata di 12,5 mesi, contro 8,4 mesi della chemioterapia. L’OS stimata a un anno con ENHERTU era del 52,1% contro il 28,9% nel braccio di controllo.

ENHERTU ha mostrato un tasso di controllo della malattia dell’85,7% rispetto al 62,5% della chemioterapia, con una durata mediana della risposta di 11,3 mesi, rispetto a 3,9 mesi della chemioterapia.

Il carcinoma gastrico è il quinto tumore più comune al mondo e la terza principale causa di morte per cancro, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 5% nei casi di malattia metastatica; nel 2018, sono stati segnalati circa un milione di nuovi casi e 783.000 decessi.

Circa un carcinoma gastrico su cinque risulta essere HER2-positivo. Il carcinoma gastrico viene solitamente diagnosticato in fase avanzata, ma anche quando la diagnosi avviene nelle fasi precoci, la sopravvivenza rimane modesta. Il trattamento di prima linea raccomandato per il carcinoma gastrico avanzato o metastatico HER2-positivo è la chemioterapia in associazione con trastuzumab, un farmaco anti-HER2, che ha dimostrato un miglioramento degli outcomes rispetto alla sola chemioterapia. Per il carcinoma gastrico che progredisce con il trattamento di prima linea, trastuzumab non ha mostrato ulteriori benefici e non sono attualmente approvati altri farmaci anti-HER2.5

“ENHERTU è la prima terapia anti-HER2 che mostra un miglioramento nella sopravvivenza globale dei pazienti con carcinoma gastrico metastatico HER2-positivo dopo trattamenti precedenti – ha affermato Antoine Yver, MD, MSc, vicepresidente esecutivo e responsabile globale del dipartimento di Ricerca e Sviluppo in Oncologia di Daiichi Sankyo – Questi dati sono incoraggianti e significativi per quei pazienti con carcinoma gastrico avanzato che dopo progressione hanno limitate opzioni terapeutiche e mostrano un alto tasso di mortalità. Stiamo lavorando con le autorità regolatorie per rendere ENHERTU accessibile a questi pazienti il prima possibile”.

I dati intermedi dello studio di fase-II DESTINY-Lung01, attualmente in corso, hanno mostrato che ENHERTU ha indotto una risposta tumorale positiva in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso non resecabile e/o metastatico con mutazione HER2, la cui malattia è progredita nonostante una o più terapie sistemiche.

L’endpoint primario valutato da una revisione centrale indipendente nei pazienti trattati con ENHERTU in monoterapia è stato del 61,9%. I pazienti hanno raggiunto un controllo di malattia del 90,5%, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 14 mesi. La durata mediana della risposta e la sopravvivenza complessiva non erano ancora state raggiunte al momento dell’estrazione dei dati.

Nello studio DESTINY-Lung01, i pazienti erano stati trattati con una mediana di due precedenti regimi terapeutici, e la maggior parte di essi aveva ricevuto chemioterapia a base di platino e trattamento anti-PD-1 o PD-L1. La durata mediana del trattamento è stata di 7,75 mesi con una durata mediana di follow-up di 8 mesi. All’estrazione dei dati del 25 novembre 2019, il 45,2% dei pazienti con NSCLC metastatico e mutazione HER2 è rimasto in trattamento con ENHERTU.

Il carcinoma polmonare è la principale causa di morte per cancro sia negli uomini che nelle donne ed è responsabile di circa 1/5 di tutti i decessi per cancro. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule corrisponde a circa l’80-85% di tutti i carcinomi al polmone. Per i pazienti con malattia metastatica, la prognosi è particolarmente infausta, poiché la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è solo del 6-10%. Nel decennio scorso, l’introduzione di terapie mirate e di inibitori checkpoint ha migliorato il panorama terapeutico per i pazienti affetti da NSCLC avanzato o metastatico; tuttavia, per coloro che non sono eleggibili agli attuali trattamenti o per coloro i quali il cancro continua a progredire sono necessari nuovi approcci terapeutici. Attualmente, nessun farmaco è specificamente approvato per il trattamento di pazienti affetti da NSCLC con mutazione HER2.

I risultati aggiornati dello studio di fase-II DESTINY-CRC01 hanno dimostrato che ENHERTU, ha indotto una risposta clinicamente significativa del tumore in pazienti affetti da carcinoma colorettale non resecabile e/o metastatico HER2-positivo, precedentemente trattati con almeno due linee di terapia standard.

Il carcinoma colorettale è la seconda forma più comune di cancro nelle donne e la terza negli uomini. Nel 2018, più di 1,8 milioni di persone nel mondo hanno ricevuto una diagnosi di carcinoma colorettale, e circa 880.800 pazienti sono deceduti a causa della malattia. Circa il 25% dei pazienti ha ricevuto una diagnosi di malattia metastatica, in cui il carcinoma si è diffuso ad altri organi, e approssimativamente il 50% dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto svilupperà metastasi durante il trattamento.

L’obiettivo primario, valutato mediante revisione centrale indipendente, ha mostrato una risposta nel 45,3% dei pazienti trattati con ENHERTU. Nella stessa popolazione ENHERTU ha dimostrato un controllo della malattia dell’83%, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 6,9 mesi. La durata mediana della risposta e la sopravvivenza complessiva non erano state raggiunte al momento dell’estrazione dei dati.

Questo tipo di risposta è stata registrata anche nei diversi sottogruppi. Nei pazienti precedentemente trattati con un regime anti-HER2 la risposta obiettiva è stata del 43,8%. I pazienti erano stati trattati con una mediana di 4 precedenti regimi terapeutici, e tutti loro avevano già ricevuto chemioterapia con irinotecan e oxaliplatin. La durata mediana del trattamento è stata di 4,8 mesi. All’estrazione dei dati del 9 agosto 2019, il 38,5% dei pazienti era ancora in trattamento con ENHERTU in tutte le coorti.

Salvatore Siena, Professore di Oncologia Medica al Dipartimento di Oncologia ed Emato-oncologia dell’Università degli Studi di Milano e al Niguarda Cancer Center, nonché sperimentatore principale dello studio DESTINY-CRC01, ha commentato: “Sperimentare nuove terapie come un farmaco diretto contro HER2 è fondamentale per il trattamento del carcinoma colorettale, in quanto i pazienti che ne sono affetti hanno poche opzioni dopo progressione nel setting avanzato. I risultati ottenuti nello studio DESTINY-CRC01 in pazienti con malattia metastatica HER2 positiva sono impressionanti e spingono a nuove ricerche, specialmente considerando che molti di questi pazienti hanno ricevuto numerose linee di terapia in precedenza”

“Queste risposte clinicamente significative e durature in pazienti con carcinoma colorettale HER2-positivo avanzato rafforzano la nostra convinzione che HER2 è un target farmacologico importante per il trattamento di questa malattia – ha commentato José Baselga, Vice Presidente esecutivo, Ricerca e Sviluppo in Oncologia di AstraZeneca – ENHERTU ha dimostrato un’attività clinica significativa in quattro differenti setting di tumore, rafforzando così il potenziale di questo anticorpo monoclonale coniugato nel migliorare la prognosi dei pazienti affetti da tumori HER2 postivi”.

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