Un gruppo di ricerca dell’Università di Bologna ha definito per la prima volta la localizzazione e il contesto genomico in cui si originano le rotture indotte dall’inibizione della DNA topoisomerasi I, una proteina fondamentale in molti processi biologici delle cellule. I risultati potrebbero portare a considerevoli passi avanti nello sviluppo di nuove terapie antitumorali.
Una delle più importanti funzioni della topoisomerasi I è la regolazione del superavvolgimento del DNA. La molecola del DNA è infatti solitamente ripiegata più volte su sé stessa per poter essere alloggiata dentro al nucleo della cellula, e viene “rilassata” solo in momenti particolari come la replicazione e la trascrizione.
Questa suo ruolo fondamentale per la vita delle cellule rende la topoisomerasi I un importante target delle terapie antitumorali: la sua inibizione porta infatti a rotture del filamento di DNA, impedendo la replicazione delle cellule malate. Proprio questo meccanismo di rottura è stato al centro dell’indagine guidata dagli studiosi dell’Alma Mater.
“Utilizzando tecnologie di sequenziamento del genoma siamo riusciti a mappare, sull’intero genoma umano, le rotture a doppio filamento del DNA e abbiamo integrato questi dati con le mappe genomiche di altri importanti fattori legati al processo di trascrizione del DNA”, spiega Giovanni Capranico, professore al Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie dell’Università di Bologna, che ha coordinato lo studio. “Quindi, grazie all’integrazione e all’analisi bioinformatica di questi dati, siamo riusciti per la prima volta a definire il luogo e il contesto genomico in cui avvengono le rotture indotte dall’inibizione della DNA topoisomerasi I. E abbiamo scoperto anche che questo meccanismo di rottura si origina solo all’inizio della fase del ciclo cellulare in cui si replica il DNA”.
I risultati ottenuti descrivono insomma un nuovo meccanismo attraverso cui l’inibizione delle topoisomerasi induce danno al DNA e instabilità genomica all’interno delle cellule tumorali: una scoperta che potrebbe portare a nuove terapie antitumorali.
Pubblicato sulla rivista “Science Advances” con il titolo “Human DNA topoisomerase I poisoning causes Rloop–mediated genome instability attenuated by transcription factor IIS”, lo studio è stato realizzato dal Gruppo di ricerca di Instabilità genomica nel Cancro del Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie dell’Università di Bologna.
Il gruppo di ricerca è guidato dal professor Giovanni Capranico e comprende Renée C. Duardo, Jessica Marinello, Marco Russo, Sara Morelli, Simona Pepe e Federico Guerra. Durante lo studio, Renée C. Duardo ha svolto un periodo all’estero presso l’Andalusian Molecular Biology and Regenerative Medicine Centre e l’Università di Siviglia, sotto la supervisione dei professori Andrés Aguilera e Belen Gomez Gonzalez.
Il progetto è stato supportato da finanziamenti nazionali e internazionali, inclusi l’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, la Fondazione AIRC per la ricerca sul Cancro, il Ministero dell’Università e della Ricerca scientifica, e il PNRR Partenariato 6.
