Incyte ha annunciato i primi dati clinici di due studi che valutano la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di INCA033989, un nuovo anticorpo monoclonale mirato scoperto da Incyte in pazienti con neoplasie mieloproliferative che esprimono calreticulina mutante.
Questi dati, presentati al Congresso EHA 2025 dell’European Hematology Association a Milano, si concentrano sulla parte di aumento della dose degli studi in pazienti con trombocitemia essenziale ad alto rischio che sono resistenti/intolleranti a una precedente terapia citoriduttiva.
Gli studi hanno valutato la sicurezza e l’efficacia dei INCA033989 nei pazienti con ET misurata dalla risposta ematologica e dalla riduzione della frequenza dell’allele variante mutCALR.
I risultati al 4 aprile 2025 hanno mostrato una normalizzazione rapida e duratura della conta piastrinica a tutti i livelli di dose, con una tendenza verso risposte migliori a dosi più elevate, nei pazienti con ET trattati con INCA033989. In particolare, l’86% dei pazienti a dosi pari o superiori a 400 mg ha ottenuto una risposta ematologica completa o parziale, con la maggior parte dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa. L’89% dei pazienti valutabili ha mostrato una riduzione del mutCALR VAF rispetto al basale. Una risposta molecolare parziale è stata osservata nel 21% dei pazienti valutabili dopo soli 3 cicli di trattamento.
Uno studio esplorativo che ha utilizzato il sequenziamento del DNA a singola cellula ha dimostrato che INCA033989 prende di mira e riduce direttamente le cellule che trasportano mutCALR. Questa riduzione è stata osservata nelle cellule che formano il sangue precocemente e nelle cellule della linea mieloide-eritroide. Allo stesso tempo, c’è stato un chiaro aumento delle cellule sane, suggerendo che il trattamento supporta il ritorno della normale produzione di sangue. Le biopsie del midollo osseo hanno ulteriormente confermato questi effetti, mostrando un minor numero di megacariociti con la proteina mutCALR e un notevole aumento dei megacariociti senza la proteina mutCALR. Insieme, questi risultati dimostrano la selettività della INCA033989, consentendo la normalizzazione dell’emopoiesi sana e la modifica della malattia.
“I dati presentati evidenziano l’impatto di INCA033989, un nuovo agente che prende di mira selettivamente il CALR mutante, nell’inibire ed eliminare le cellule cancerogene nei pazienti con trombocitemia essenziale, risparmiando al contempo le cellule sane e normalizzando la produzione di sangue sano”, ha dichiarato Pablo J. Cagnoni, Presidente, Head of Research and Development, Incyte. “Questi risultati, e l’ulteriore sviluppo di INCA033989, offrono il potenziale per trasformare in modo significativo il trattamento dei pazienti con neoplasie mieloproliferative con mutazione CALR”.
I risultati hanno mostrato che INCA033989 è stato ben tollerato in tutte le coorti di dosaggio, senza che siano state osservate tossicità dose-limitanti. Solo un paziente ha interrotto il trattamento ed è stata osservata solo una riduzione della dose a causa di eventi avversi emergenti dal trattamento. Non sono state segnalate interruzioni dell’infusione dovute a TEAE e non è stata raggiunta una dose massima tollerata. Quarantadue pazienti in tutte le coorti di dose ha riferito un TEAE. I TEAE più comuni erano affaticamento e infezione del tratto respiratorio superiore, tutti di grado ≤ 2. Tredici pazienti avevano TEAE di grado >3, con aumento transitorio della lipasi asintomatica come il più comune.
“MutCALR è il secondo driver oncogenico più comune delle MPN, ma il panorama terapeutico manca di un agente mirato per le MPN che esprimono mutCALR. Attualmente, i trattamenti ET mirano a prevenire le complicanze vascolari e migliorare i sintomi, ma sono limitati da problemi di tossicità e tollerabilità”, ha affermato John Mascarenhas, Professore di Medicina presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai e Direttore, Centro di eccellenza per i tumori del sangue e i disturbi mieloidi, The Tisch Cancer Institute. “Questi dati supportano l’ipotesi che INCA033989 abbia il potenziale non solo di normalizzare la conta piastrinica e fornire risposte ematologiche rapide e durature, ma anche di indurre risposte molecolari, che potrebbero potenzialmente cambiare la storia naturale della malattia”.
