Il team di oncologi della City St George’s University of London ha fatto una scoperta rivoluzionaria: una nuova “firma molecolare” che determina la resistenza ai farmaci in un tipo aggressivo di carcinoma mammario noto come carcinoma mammario HER2-positivo.
Lo studio, presentato alla conferenza The Festival of Genomics and Biodata di Londra e pubblicato sul “British Journal of Cancer”, identifica nove segnali di allarme chiave che sembrano accelerare la resistenza al farmaco lapatinib nelle cellule tumorali HER2-positive. È interessante notare che sette di questi non erano mai stati collegati prima al carcinoma mammario HER2-positivo o alla resistenza al lapatinib.
I risultati potrebbero spiegare perché le pazienti sviluppano resistenza al farmaco lapatinib, una terapia mirata utilizzata quando altri trattamenti falliscono. Il lapatinib agisce bloccando i processi chiave all’interno delle cellule tumorali, rallentandone la crescita e, in alcuni casi, uccidendole completamente.
Il dottor Ateequllah Hayat, della School of Medical Sciences della City St George’s University, che ha coordinato lo studio, ha commentato: “Oltre il 70% delle pazienti affette da cancro al seno ha una ricaduta nei cinque anni successivi al trattamento, e la resistenza ai farmaci continua a essere una delle sfide più importanti nella cura del cancro. Combinando diverse tecniche avanzate, siamo stati in grado di scoprire dei micro cambiamenti critici nelle cellule tumorali che fino a oggi erano invisibili, e questo rappresenta una possibile via da seguire per una nuova era di trattamenti contro il cancro al seno.
Per ottenere un quadro dettagliato di come si sviluppa la resistenza al lapatinib, i ricercatori hanno utilizzato la combinazione di tre tecniche per esaminare il profilo molecolare delle cellule tumorali HER2 resistenti al lapatinib: analisi delle cellule a più livelli, esame di quanto è compatto o dispersivo il DNA, e infine identificazione di quali geni sono attivati o disattivati. Tutto questo per determinare le proteine che vengono prodotte dalle cellule stesse.
Le tre “mappe molecolari” sono state sovrapposte l’una all’altra per individuare i cambiamenti più consistenti, e quindi anche più probabili come fattori di resistenza ai farmaci.
Il team ha scoperto che le cellule tumorali HER2 resistenti al lapatinib hanno un comportamento paradossale: il loro DNA è complessivamente più compatto, con una riduzione dell’accessibilità della cromatina rispetto alle cellule tumorali HER2, ma specifiche regioni del DNA vicine ai geni chiave responsabili della resistenza al lapatinib sono più aperte e attive.
Un totale di nove marcatori genetici vengono alterati in modo consistente nella resistenza al cancro al seno: sette sono nuovi, HPGD, FASN, TPM1, CALD1, PCP4, AKR7A3 e KRT81, e sono stati associati per la prima volta al cancro al seno o alla resistenza al lapatinib, mentre EGFR e SCIN erano già noti per essere coinvolti nella resistenza. Queste regioni sono collegate a un aumento delle risposte allo stress, al rimodellamento dell’actina e alla riprogrammazione metabolica, tutti fattori che potrebbero aiutare le cellule tumorali ad adattarsi al trattamento.
È stato inoltre scoperto che le cellule HER2 resistenti al lapatinib sono più irregolari e meno sferiche delle cellule HER2, con protuberanze che potrebbero aiutarle a invadere in modo aggressivo le cellule sane.
Successivamente, i ricercatori hanno esaminato le cellule del cancro al polmone e hanno scoperto che due dei geni associati ai meccanismi di resistenza, FASN e HPGD, erano aumentati anche con la resistenza al lapatinib.
Il dottor Hayat ha aggiunto: “I nostri risultati suggeriscono che la nostra firma di resistenza a nove marcatori potrebbe essere presente in altri tipi di cancro oltre al cancro al seno. Questo lavoro apre la strada allo sviluppo di terapie guidate dai biomarcatori, che potrebbero prevenire o invertire la resistenza ai farmaci. Si tratta di un passo importante verso trattamenti oncologici personalizzati e più efficaci, in grado di offrire ai pazienti un maggior numero di opzioni. In definitiva, la speranza è che la resistenza ai farmaci non sia un fattore inevitabile, ma un processo che può essere previsto e affrontato in anticipo”.
