Nel nostro DNA, tra le sequenze che custodiscono il codice della vita, si nascondono i G-quadruplex: strutture non canoniche che si formano in regioni ricche di guanina e che possono regolare le origini di replicazione, ovvero i punti di partenza in cui inizia la duplicazione del materiale genetico.
Lo studio “Genomic context influences translesion synthesis DNA polymerase-dependent mechanisms of micronuclei induction by G-quadruplexes” – coordinato dal professor Giovanni Capranico del Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie dell’Alma Mater e pubblicato sulla rivista “Cell Reports” – mostra come il contesto genomico in cui i G4 si stabilizzano influenzi profondamente il modo in cui essi interferiscono con la replicazione del DNA. Queste dinamiche possono contribuire in modo diverso all’instabilità genomica, aprendo la strada a nuove terapie contro i tumori e le malattie neurodegenerative.
In passato, il gruppo di ricerca guidato dal professor Capranico ha dimostrato che stabilizzare i G4 può indurre danni al DNA e attivare geni coinvolti nella risposta immunitaria innata in cellule tumorali. La nuova ricerca mostra che gli effetti della stabilizzazione dipendono in modo cruciale dal contesto genetico e cromatinico.
In questo studio è stato osservato che la stabilizzazione dei G4 in regioni del genoma contenenti geni attivamente trascritti, che solitamente vengono replicate all’inizio della fase S del ciclo cellulare, comporta la formazione di particolari strutture chiamate G-loop, che causano i cosiddetti “conflitti replicazione/trascrizione”, i quali possono causare rotture a doppio filamento del DNA.
Quando però la stabilizzazione dei G4 avviene in regioni del genoma contenenti geni poco o per nulla trascritti, solitamente replicate alla fine della fase S del ciclo cellulare, si crea un ostacolo per la DNA polimerasi, interferendo con il suo passaggio sul DNA templato.
Anche i meccanismi cellulari di risposta che permettono di “bypassare” il punto di arresto e riprendere la replicazione agiscono in maniera “contesto specifica”: è il caso di PrimPol: una DNA polimerasi che riveste un ruolo fondamentale solo durante le ultime fasi della fase S.
Lo studio offre così una nuova prospettiva sulla complessità del controllo della replicazione del DNA, sottolineando come le strutture G4 possano contribuire all’instabilità genomica in modo variabile a seconda della zona del genoma e del momento in cui la duplicazione avviene.
“Comprendere questi meccanismi – afferma il professor Capranico – è essenziale non solo per approfondire la biologia cellulare di base, ma anche per esplorare le implicazioni cliniche legate alla variabilità genetica e alle patologie associate a errori replicativi, inclusi i tumori”.
Il team di ricerca guidato dal professor Capranico comprende i ricercatori Simona Pepe, Federico Guerra, Marco Russo e Renée Concetta Duardo. Il progetto è stato finanziato con il supporto dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, della Fondazione AIRC, del Ministero dell’Università e della Ricerca e del PNRR – Partenariato HEAL ITALIA.
