Arrivare alle “viscere” della difesa immunitaria intestinale

Il corpo umano presenta speciali cellule immunitarie chiamate cellule T helper che sono essenziali per mediare risposte immunitarie efficaci. Un tipo di cellule Th, note come Th17, svolgono un ruolo fondamentale nella protezione del rivestimento del tratto gastrointestinale, aiutando a bilanciare i batteri “amici” nell’intestino e difendendo allo stesso tempo dai germi dannosi. Queste cellule immunitarie producono una sostanza chiamata interleuchina 22, che innesca il rilascio di proteine ​​che uccidono i microbi dannosi e proteggono il rivestimento intestinale dai danni causati da determinati batteri. Ciò aiuta a mantenere la barriera intestinale forte e sana, garantendo il nostro benessere generale. È noto che l’accumulo di radicali reattivi dell’ossigeno, comunemente noto come stress ossidativo, contribuisce in modo significativo alle malattie correlate all’infiammazione nell’intestino. I ricercatori del LIH si sono concentrati in particolare su come le cellule T si proteggono da queste molecole dannose e su come ciò influenzi l’esito delle infezioni gastrointestinali.

“Uno strato di mucosa intestinale danneggiato ed eccessivamente permeabile è il segno distintivo della malattia infiammatoria intestinale. Le cellule T sono importanti per proteggere le nostre superfici mucose, ma sono tuttavia sensibili all’accumulo di stress ossidativo, il che rende i meccanismi di difesa mediati dagli antiossidanti un’area di estremo interesse nella lotta contro questa sindrome debilitante. Il nostro obiettivo era quindi quello di far luce su questi processi attualmente poco compresi”, afferma il Prof. Dirk Brenner, responsabile dell’immunologia sperimentale e molecolare presso il DII e leader dello studio. Per neutralizzare l’eccesso di stress ossidativo, le cellule T producono molecole antiossidanti per mantenere il loro equilibrio ossidativo e la loro funzione nel tratto gastrointestinale. Utilizzando un sofisticato approccio genetico, gli scienziati hanno svelato un meccanismo complesso che collega il controllo di queste molecole reattive alla regolazione del metabolismo intracellulare, che è fondamentale per la funzione protettiva delle cellule Th17 nell’intestino.

“Il nostro studio contribuisce in modo significativo a comprendere come i cambiamenti ambientali, spesso associati all’accumulo di stress ossidativo, possano alterare il metabolismo delle cellule immunitarie e influenzare le loro funzioni protettive”, spiega il Prof. Brenner. “In parole povere, abbiamo scoperto come queste cellule protettive dell’intestino operano sotto stress. Comprendere questi meccanismi complessi è fondamentale poiché ci troviamo di fronte a un aumento significativo di malattie infiammatorie e autoimmuni in tutte le società moderne”. Lo studio ha scoperto che, in assenza di antiossidanti nelle cellule T, un’infezione batterica nell’intestino ha indotto stress ossidativo, che ha interrotto il funzionamento dei mitocondri, le fabbriche di energia delle cellule, portando a una riduzione della produzione di energia. “In linea di principio, senza antiossidanti le nostre cellule T protettive esauriscono il carburante, in situazioni in cui hanno bisogno di carburante per svolgere la loro funzione protettiva”, spiega la dott. ssa Lynn Bonetti, ex dottoranda nel gruppo del prof. Brenner al LIH e prima autrice dello studio. Ciò a sua volta ha compromesso una serie di ulteriori reazioni cellulari, portando infine alla riduzione della produzione di alcuni modulatori immunitari da parte delle cellule Th17 in risposta a un’infezione batterica. Il risultato è stata una scarsa capacità di uccidere il patogeno, con conseguente aumento del danno al rivestimento intestinale, infiammazione e conseguente elevata mortalità nei modelli preclinici.

“Il controllo dello stress ossidativo e del metabolismo mitocondriale, che sono collegati ai processi intracellulari che portano alla secrezione di molecole protettive come IL-22 da parte delle cellule Th17, è essenziale per mantenere l’integrità intestinale. Quando questi processi sono compromessi da fattori ambientali come lo stress ossidativo, questa funzione protettiva viene persa, portando a perdite intestinali. Questa maggiore permeabilità intestinale consente ai batteri di diffondersi in tutto il corpo, causando potenzialmente sepsi”, spiega il Prof. Brenner. “In effetti, in linea con le nostre scoperte, siamo stati in grado di curare l’infezione somministrando IL-22 direttamente o ricostituendo geneticamente IL-22 nelle cellule T, il che ha contribuito a eliminare l’infezione e prevenire danni intestinali”, ha aggiunto il Dott. Bonetti. Queste scoperte hanno importanti implicazioni per la salute umana. Infatti, una funzione di barriera intestinale compromessa, un aumento dello stress ossidativo e una ridotta capacità antiossidante sono noti per essere collegati all’infiammazione cronica nei pazienti affetti da malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa. In linea con questo, il team di ricerca ha inoltre dimostrato che l’integrità del rivestimento intestinale è influenzata positivamente dagli antiossidanti analizzando i dati dei pazienti affetti da colite ulcerosa, fornendo così prove per esplorare il trattamento antiossidante come strategia per regolare la produzione di IL-22 derivata da Th17 nei disturbi gastrointestinali.