I farmaci antinfiammatori non steroidei, tra i più utilizzati per alleviare dolore, infiammazione e febbre, agiscono bloccando le cicloossigenasi 1 e 2, enzimi coinvolti nella produzione delle prostaglandine. Queste molecole, oltre a mediare la risposta infiammatoria, svolgono anche funzioni fisiologiche essenziali, come la protezione della mucosa gastrica e la regolazione del flusso sanguigno. Per questo motivo, l’inibizione non selettiva delle COX può interessare anche tessuti sani, contribuendo alla comparsa di effetti indesiderati.
Rendere questo tipo di farmaci più mirati, attivandoli solo nei tessuti colpiti e nel momento necessario, è l’obiettivo di una ricerca internazionale coordinata dall’Università Statale di Milano con i gruppi del professor Carlo Matera e del professor Giovanni Grazioso, entrambi docenti di Chimica Farmaceutica del Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, e della professoressa Anna Pistocchi docente di Biologia Cellulare e Applicata del Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale. Alla ricerca ha partecipato anche il gruppo della professoressa Antonietta Rossi, docente di Farmacologia e Farmacovigilanza del Dipartimento di Farmacia dell’Università degli Studi di Napoli Federico II, con il contributo del post‑doc Danilo D’Avino, insieme all’Universitat Autònoma de Barcelona e all’Institute for Bioengineering of Catalonia.
Pubblicato sul “Journal of the American Chemical Society”, lo studio ha portato allo sviluppo di nuove versioni del celecoxib, un antinfiammatorio che appartiene agli inibitori selettivi della COX-2, un enzima coinvolto nei processi infiammatori.
A differenza dei farmaci tradizionali, queste nuove molecole, denominate “photocoxibs”, funzionano come degli interruttori: cambiano struttura quando vengono illuminate e, nella forma “accesa”, mostrano una maggiore efficacia nell’inibire selettivamente la COX-2. In questo modo è possibile modulare l’effetto terapeutico del farmaco nello spazio e nel tempo, attivandolo solo dove e quando serve, senza colpire anche tessuti sani e quindi, causare effetti indesiderati talvolta importanti, come problemi gastrici o cardiovascolari. In assenza di luce, la molecola ritorna alla forma di partenza, permettendo un controllo reversibile dell’attività.
Dopo una fase di progettazione computazionale, i ricercatori hanno sintetizzato in laboratorio tre molecole e ne hanno verificato la risposta alla luce. Un risultato di particolare rilievo è emerso nei test su macrofagi, cellule immunitarie deputate alla rimozione di patogeni e materiale danneggiato: dopo l’attivazione luminosa, i composti hanno mostrato un’attività inibitoria verso la COX‑2 fino a cinque volte superiore rispetto alla loro forma non illuminata.
Il candidato più promettente, photocoxib-6, è stato poi testato in un modello di infiammazione acuta nello zebrafish. In questo esperimento, la forma del composto attivata dalla luce ha ridotto l’arrivo dei leucociti nella zona della lesione, un segnale chiave della risposta infiammatoria.
“Il lavoro integra competenze di chimica farmaceutica, sintesi organica, modellistica computazionale, fotofarmacologia e farmacologia sperimentale, confermando il valore di approcci interdisciplinari nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Sebbene i risultati siano ancora in fase preclinica, lo studio apre prospettive rilevanti per la fotofarmacologia, un ambito emergente che mira a sviluppare farmaci controllabili con la luce”, commenta Carlo Matera.
“In prospettiva, molecole di questo tipo potrebbero consentire trattamenti antinfiammatori più mirati, capaci di ridurre gli effetti collaterali sistemici e migliorare la precisione dell’intervento terapeutico, con possibili applicazioni anche in ambito oncologico”, aggiunge Anna Pistocchi.
“Dal punto di vista farmacologico, questo lavoro ci ha permesso di osservare per la prima volta come l’attivazione luminosa possa modulare in modo preciso la risposta cellulare a un antinfiammatorio. I photocoxibs mostrano un profilo di efficacia e selettività che non sarebbe ottenibile con i farmaci tradizionali, aprendo la strada a interventi terapeutici più controllati e con minori effetti sistemici” conclude Antonietta Rossi.
