Un altro passo avanti è stato compiuto nella lotta alle mucopolisaccaridosi, malattie metaboliche ereditarie appartenenti alla più ampia famiglia delle malattie da accumulo lisosomiale che provocano la progressiva comparsa di complesse manifestazioni cliniche tra cui ritardo mentale e alterazioni scheletriche.
Un gruppo di ricerca del CEINGE di Napoli, guidato da Alessandro Fraldi, ha provato a chiarire i meccanismi che causano la neuroinfiammazione nelle mucopolisaccaridosi con interessamento neurologico e sono giunti a risultati che non solo aprono nuove prospettive terapeutiche per malattie prive di cure efficaci, ma offrono anche spunti di interesse più ampio per altre patologie neurodegenerative caratterizzate da processi infiammatori simili.
Il professor Fraldi ne ha illustrato i dettagli: «Analizzando modelli murini, abbiamo osservato che gli astrociti assumono progressivamente il fenotipo reattivo A1, caratterizzato da proprietà neurotossiche e strettamente associato a processi di degenerazione neuronale. Questo cambiamento non avviene in modo indipendente, ma è guidato dall’attivazione della microglia, la quale rilascia citochine pro-infiammatorie come IL-1α, TNFα e C1q. Abbiamo verificato che tale fenomeno non è limitato al solo modello di MPS-IIIA, ma è condiviso anche da altre forme neuronopatiche di MPS, suggerendo l’esistenza di un meccanismo patogenetico comune.
Un aspetto di particolare rilievo emerso dal nostro lavoro riguarda la transglutaminasi 2, un enzima la cui espressione risulta significativamente aumentata nel cervello murino Sanfilippo, soprattutto nella microglia. L’accumulo di TG2 sembra amplificare la cascata infiammatoria e collegarsi direttamente alla disfunzione lisosomiale tipica di queste patologie, configurandosi come un potenziale nuovo bersaglio terapeutico. Inoltre, abbiamo rilevato che la deposizione di proteine amiloidi contribuisce al mantenimento del dialogo patologico tra microglia e astrociti: l’impiego del composto CLR01, capace di ridurre tali depositi, ha determinato una netta diminuzione dell’attivazione microgliale, della comparsa del fenotipo A1 e dell’espressione di TG2.
Nel complesso, le nostre analisi dimostrano che la progressiva attivazione degli astrociti A1, alimentata dalla microglia e rafforzata da TG2 e dalle proteine amiloidi, costituisce un elemento chiave nella progressione della neuroinfiammazione nelle MPS neuronopatiche».
