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Quella di Erdheim-Chester è una malattia onco-infiammatoria estremamente rara, circa 700 casi accertati in tutto il mondo, e dalla manifestazione complessa: difficile da riconoscere e diagnosticare, nonché da trattare dal momento che le terapie a disposizione hanno debilitanti effetti collaterali. 

In uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista “Blood”, un gruppo internazionale di ricercatori e medici guidato da Giulio Cavalli, immuno-reumatologo dell’Unità di Immunologia, Reumatologia, Allergologie e Malattie Rare dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, ha contribuito a svelare il meccanismo all’origine della tempesta di citochine che si manifesta nei pazienti. 

La scoperta, che permette di collegare meglio tra loro i due volti della patologia, tumorale e infiammatorio, apre la strada a nuovi approcci terapeutici.

Il termine corretto per descriverla è “neoplasia mieloide infiammatoria” e si tratta a tutti gli effetti di una malattia clonale, ovvero causata da una abnorme crescita di una popolazione cellulare: in particolare, nei pazienti con Erdheim-Chester, a causa di alcune mutazioni maligne, le cellule mielomonocitiche proliferano e infiltrano vari tessuti. 

Dal momento che praticamente ogni tessuto dell’organismo può essere colpito, la malattia ha sintomi molto variabili. Le manifestazioni con prognosi peggiore sono quelle cardiovascolari, polmonari e del sistema nervoso centrale.

“L’aspetto neoplastico e invasivo della patologia è tuttavia solo una faccia della medaglia – spiega Giulio Cavalli -. Molti sintomi che si osservano nei pazienti non sono tanto causati dalla proliferazione delle cellule mieloidi, quanto dall’infiammazione che queste cellule determinano, capace di danneggiare tessuti e organi fino al punto di comprometterne le funzioni vitali se in assenza di trattamento.”

Delle cellule mieloidi fanno, infatti, parte anche i macrofagi, cellule del sistema immunitario che svolgono un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria innata. Nel caso della malattia di Erdheim-Chester queste cellule si comportano in modo disfunzionale e rilasciano nel sangue e nei tessuti colpiti grandi quantità di citochine, producendo un grave stato di infiammazione.

Capire perché ciò avvenga e quale meccanismo colleghi le mutazioni responsabili della patologia all’attivazione pro-infiammatoria delle cellule mieloidi è fondamentale per sviluppare nuovi approcci terapeutici. È con questo obiettivo che il gruppo di medici e ricercatori coordinato da Giulio Cavalli si è concentrato sullo studio della mutazione oncogena che è più spesso presente nelle cellule malate, chiamata BRAFV600E.

Si tratta di una mutazione comune a molti altri tipi di tumore, tra cui il melanoma, e per cui sono stati sviluppati farmaci antitumorali mirati. 

“Questi farmaci costituiscono la prima linea di trattamento anche per la malattia di Erdheim-Chester e sono molto efficaci nel contenerne la progressione. Il problema è che sono anche molto tossici,” spiega Cavalli. 

Un problema non da poco, soprattutto a fronte di una patologia di natura cronica come la Erdheim-Chester, con cui i pazienti si trovano a convivere per decine e decine di anni. Ecco perché la ricerca non può fermarsi, soprattutto quella sui meccanismi infiammatori della malattia, ancora poco compresi.  

Studiando cellule prelevate da pazienti con Erdheim-Chester e da donatori sani, il gruppo del San Raffaele ha scoperto che la mutazione BRAFV600E, oltre a essere una mutazione pro-tumorale è anche una mutazione in grado di attivare nei macrofagi un programma metabolico e infiammatorio che dovrebbe avviarsi solo in seguito a un’infezione virale o batterica.

“Nello studio dimostriamo che è la mutazione BRAFV600E è direttamente responsabile dell’attivazione immunometabolica e infiammatoria delle cellule mieloidi: introducendola, tramite tecniche di ingegneria genetica, all’interno di macrofagi originati dal sangue di donatori sani, siamo stati in grado di riprodurre in queste cellule comportamenti infiammatori analoghi a quelli osservati nella malattia di Erdheim-Chester,” spiega Raffaella Molteni, ricercatrice del team del Dr. Cavalli e primo autore dello studio.

La scoperta potrebbe avere delle implicazioni rilevanti nel prossimo futuro. Esistono infatti dei farmaci, in parte già disponibili, potenzialmente capaci di interferire con l’attivazione dei macrofagi.

“Se quanto abbiamo riscontrato verrà ulteriormente confermato, allora i cosiddetti inibitori dell’immuno-metabolismo potrebbero essere una risposta efficace per questi pazienti, proprio perché sono in grado di frenare l’attivazione aberrante dei macrofagi,” conclude Giulio Cavalli.

Questa ricerca si aggiunge ad altri contributi fondamentali di Ospedale San Raffaele alla comprensione di questa rara malattia orfana, iniziato anni addietro con le scoperte della dott.ssa Marina Ferrarini, del Prof. Lorenzo Dagna e del Prof. Claudio Doglioni, che hanno partecipato in veste di collaboratori anche allo studio attuale.

La ricerca del team di Giulio Cavalli, possibile grazie al sostegno dell’Associazione Italiana per la Ricerca contro il Cancro, si è guadagnata un nuovo prestigioso finanziamento dell’European Hematology Association, che permetterà al gruppo di lavoro di proseguire lungo la strada tracciata. 

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