Alcune malattie croniche e neurodegenerative della materia bianca, prime fra tutte la sclerosi multipla, sono caratterizzate dalla perdita di mielina, la guaina che riveste i neuroni e che, nel sistema nervoso centrale, è prodotta dagli oligodendrociti.
È proprio su queste cellule che i ricercatori del San Raffaele, guidati da Stefano Previtali, responsabile del laboratorio di Rigenerazione Neuromuscolare dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, hanno focalizzato la loro ricerca, pubblicata di recente sulla prestigiosa “Journal of Clinical Investigation”.
Il team ha identificato, grazie a un modello sperimentale del tutto nuovo, un meccanismo patogenetico legato alla senescenza cellulare che potrebbe rappresentare una delle cause della progressiva demielinizzazione del sistema nervoso centrale, con conseguente infiammazione e neurodegenerazione tipica della SM progressiva.
Lo studio è stato possibile grazie al supporto dell’Associazione Italiana Sclerosi Multipla.
“Per la loro funzione, ossia quella di produrre mielina, gli oligodendrociti sono considerate cellule con un ruolo chiave nelle malattie demielinizzanti e sono particolarmente sensibili ai danni al DNA e allo stress ossidativo – spiega Cristina Rivellini -. Nel nostro studio abbiamo identificato una proteina, JAB1, come possibile molecola implicata in alcune disfunzioni all’interno degli oligodendrociti”.
Per testare l’ipotesi, i ricercatori del San Raffaele hanno per la prima volta realizzato un modello sperimentale privo dell’espressione di JAB1 negli oligodendrociti. L’assenza della proteina si è tradotta in breve tempo in una progressiva demielinizzazione del sistema nervoso centrale.
“Oltre alla demielinizzazione, abbiamo osservato anche una neurodegenerazione e un aumento di infiammazione a livello della microglia, che rappresenta la prima e principale difesa immunitaria del sistema nervoso centrale. Tutte caratteristiche che si riscontrano nella sclerosi multipla progressiva e in altre malattie demielinizzanti, ma che fino ad ora nessuno era riuscito a ricreare all’interno di unico modello sperimentale in laboratorio”, specifica Previtali.
La proteina JAB1 era già nota, perché coinvolta in diverse funzioni cellulari: a seconda dell’organo o del tessuto in cui si trova, la sua assenza o il suo malfunzionamento può dare origine a danni differenti, fino a portare a morte cellulare.
“Abbiamo notato che gli oligodendrociti privi dell’espressione di JAB1 non muoiono, ma, al contrario, resistono e sviluppano senescenza: questo significa che, seppur vivi, non riescono più a svolgere i loro compiti originari, in questo caso produrre mielina. Questo provoca non solo demielinizzazione, ma successivamente infiammazione e neurodegenerazione”.
I ricercatori hanno provato a interferire geneticamente con il processo di senescenza, riuscendo in parte a modificare e rallentare l’esordio della malattia. Lo studio suggerisce quindi che la senescenza possa essere uno dei meccanismi chiave alla base della neurodegenerazione e possa costituire un nuovo potenziale bersaglio terapeutico.
“Grazie a questo lavoro di ricerca di base, durato oltre 5 anni, siamo stati in grado di riprodurre in laboratorio le caratteristiche cliniche e patologiche della SM progressiva e di identificare un nuovo possibile meccanismo patogenetico alla base di questa malattia – conclude Previtali -.
Il nostro prossimo obiettivo è provare a lavorare proprio sulla senescenza per bloccarla. A oggi, infatti, non esistono farmaci che riescano ad agire su questo meccanismo specifico”.
