Daiichi Sankyo presenta due farmaci anticorpo-coniugati per due tipi di carcinoma polmonare non a piccole cellule
Daiichi Sankyo ha presentato, in una sessione orale allo IASLC 2019 World Conference on Lung Cancer in corso a Barcellona, i dati aggiornati dello studio di fase I su U3-1402, un farmac anticorpo-coniugato anti HER3 in sperimentazione in 30 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, con mutazione EGFR e resistente agli inibitori tirosin-chinasici. I risultati aggiornati di efficacia per 26 pazienti che hanno ricevuto U3-1402 in una delle quattro coorti di dosaggio e che hanno avuto una valutazione del tumore al basale e almeno una post-basale, dimostrano sei risposte parziali confermate in tre livelli di dosaggio. Una riduzione nelle dimensioni del tumore è stata osservata in 22 pazienti in tutto il range di dosi, con un cambiamento medio migliore di -25,7%. Sono state riportate risposte in pazienti con o senza anamnesi di metastasi al sistema nervoso centrale.
U3-1402 è un farmaco anticorpo-coniugato che ha il potenziale per essere una terapia “first-in-class” contro l’HER3. Gli ADC sono medicinali antineoplastici mirati che veicolano una chemioterapia citotossica alle cellule neoplastiche mediante un legante su di un anticorpo monoclonale che si lega a uno specifico bersaglio espresso sulle cellule neoplastiche. Realizzato con l’impiego della tecnica DXd di Daiichi Sankyo, U3-1402 è composto da un anticorpo anti-HER3 umanizzato legato al carico farmacologico di un nuovo inibitore della topoisomerasi I, mediante un legante a base tetrapeptidica. Esso è disegnato per portare in modo mirato la chemioterapia all’interno delle cellule neoplastiche, e ridurre così l’esposizione sistemica al carico farmacologico citotossico rispetto ai meccanismi della comune chemioterapia.
Tutti i 30 pazienti arruolati nel trial erano stati sottoposti ad un precedente trattamento a base di inibitori tirosin-chinasici dell’EGFR, inclusi 28 trattati con osimertinib. 15 pazienti avevano anche ricevuto precedente chemioterapia. Il follow-up medio è stato di 4,5 mesi. Al 3 maggio 2019, momento dell’estrazione dei dati, un totale di 17 pazienti è rimasto in trattamento.
Le analisi dell’NGS (Next-generation sequencing) e del cfDNA hanno rivelato la presenza di meccanismi di resistenza multipli alle precedenti terapie TKI dell’EGFR in pazienti che avevano sperimentato risposte parziali e riduzione del tumore mentre erano in trattamento con U3- 1402. Tre pazienti con risposta parziale confermata hanno mostrato le mutazioni T790M, che è il target di osimertinib, e C797S, che è associata alla resistenza a osimertinib. Inoltre, nell’analisi retrospettiva immunoistochimica, tutti i tumori valutabili hanno mostrato un’espressione HER3 a vari livelli.
“Man mano che aumenta il numero dei pazienti trattati, i risultati continuano a dimostrare un’attività di U3-1402, incluse le attuali risposte parziali confermate in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico con EGFR mutante, che non rispondono più alla terapia a base di inibitori tirosin-chinasici anti-EGFR. – ha spiegato Helena Yu, medico oncologo al Memorial Sloan Kettering Cancer Center e sperimentatrice del trial – Questi dati suggeriscono che mirare all’HER3 con U3-1402 può essere una strategia terapeutica efficace, a prescindere dai meccanismi di resistenza individuati nei setting di resistenza agli inibitori tirosin-chinasici dell’EGFR, che richiedono nuovi trattamenti di precisione”.
I dati di sicurezza preliminari su 30 pazienti che hanno ricevuto l’ADC U3-1402 ad uno dei quattro dosaggi, hanno evidenziato un profilo di sicurezza maneggevole per una esposizione al trattamento media di 3,2 mesi. La dose raccomandata per l’estensione è stata stabilita a 5,6 mg/kg. I più comuni eventi avversi osservati durante il trattamento, ad ogni grado, si sono verificati nel ≥30% di pazienti, e includevano nausea, spossatezza, vomito, diminuzione del numero delle piastrine. Uno di questi eventi di grado ≥3 si è verificato in più del 10% di pazienti. Le seguenti tossicità dose-limitanti sono state osservate in 4 pazienti: diminuzione del numero delle piastrine di grado IV e neutropenia febbrile di grado III. Un paziente ha riportato un evento avverso associato all’interruzione del trattamento. In nove pazienti si è verificato un evento avverso serio durante il trattamento, a prescindere dal rapporto di causalità. In quattro pazienti gli eventi avversi erano correlati al trattamento in studio.
“L’HER3 è frequentemente sovraespresso nel carcinoma polmonare non a piccolo cellule così come in altri tipi di tumori solidi, ma non ci sono ancora terapie mirate anti-HER3 per l’NSCLC o altri tumori – ha dichiarato Dalila Sellami, Vice Presidente e Global Team Leader U3-1402, Global Oncology Research and Development di Daiichi Sankyo.- U3-1402 è un potenziale ADC di prima classe progettato per veicolare il trattamento direttamente ai tumori che esprimono HER3 e, in base a questi risultati, arriveremo all’espansione della dose e amplieremo lo scopo del trial per includere pazienti con NSCLC squamoso o non-squamoso”.
Sempre Daiichi Sankyo ha anche presentato i risultati clinici aggiornati dello studio di fase I e nuove analisi biomarker per DS-1062, un farmaco anticorpo-coniugato anti-TROP2, in sperimentazione in 52 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, ad uno stato avanzato, non resecabile, pesantemente pre-trattati. I dati sono stati presentati in una mini sessione orale alla Conferenza mondiale IASLC 2019 sul cancro al polmone in corso a Barcellona.
Il TROP2 è una glicoproteina transmembrana che si esprime a livelli elevati in molti tumori solidi, incluso il carcinoma polmonare non a piccole cellule. I ricercatori hanno riconosciuto il TROP2 come promettente target molecolare per lo sviluppo di terapie in vari tipi di tumori maligni, incluso il NSCLC. La sovraespressione di TROP2 è stata associata all’aumento dell’aggressività del cancro e alla riduzione della sopravvivenza in numerosi tumori. Uno studio ha identificato un’alta espressione di TROP2 nel 64% degli adenocarcinomi non a piccole cellule e nel 75% dei carcinomi squamosi non a piccole cellule. Attualmente non è approvata alcuna terapia mirata anti-TROP2 per il NSCLC né per altri tipi di cancro.
DS-1062 è stato progettato utilizzando la tecnica DXd di Daiichi Sankyo per indirizzare e veicolare la chemioterapia all’interno delle cellule tumorali che esprimono TROP2 come antigene della superficie cellulare. La tecnica DXd offre la flessibilità per adattare il rapporto farmaco-anticorpo o il numero di molecole DXd coniugate per anticorpo. Studi preclinici hanno dimostrato che il DS-1062 si lega selettivamente al recettore TROP2 sulla superficie di una cellula tumorale. L’intento è quello di veicolare il DS-1062 all’interno della cellula cancerosa dove gli enzimi lisosomiali scindono il legante a base tetrapeptidica, rilasciando il carico farmacologico DXd.
I risultati di efficacia aggiornati per 46 pazienti valutabili che hanno ricevuto DS-1062 a una delle otto dosi sperimentate hanno mostrato 12 risposte parziali osservate in modo dose-dipendente. Cinque delle risposte parziali confermate sono state osservate in sette pazienti trattati con DS-1062 a 8 mg/kg, la dose raccomandata per l’estensione. Gli altri due pazienti che hanno ricevuto la dose di 8 mg/kg hanno manifestato una malattia stabile e sei di questi sette pazienti stanno proseguendo la sperimentazione. I soggetti avevano ricevuto trattamenti precedenti tra cui inibitori del checkpoint immunitario, inibitori dell’EGFR e inibitori dell’ALK. Trentacinque pazienti erano nello studio al 20 agosto 2019.
Trentacinque pazienti erano valutabili per l’espressione di TROP2 mediante analisi immunoistochimica. L’espressione di TROP2 è risultata più elevata nei pazienti che hanno manifestato una risposta parziale. L’analisi genica ha suggerito che l’espressione di SLFN11, precedentemente associata alla risposta agli inibitori della topoimerasi I, è stata più elevata nei pazienti con riduzione del tumore. Inoltre, i dati hanno mostrato una diminuzione del cfDNA nei pazienti che hanno manifestato una risposta parziale e una malattia stabile.
“Sono necessarie nuove opzioni terapeutiche per aiutare i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ad uno stadio avanzato che continua a progredire se trattato con terapie standard, e questi risultati con DS-1062 in soggetti fortemente pretrattati sono incoraggianti”, ha spiegato, Rebecca S. Heist, oncologo medico al Massachusetts General Hospital, professore associato di medicina all’Harvard Medical School e sperimentatrice dello studio – Continuiamo a osservare ulteriori risposte parziali a dosi più elevate, e ulteriori studi in più pazienti trattati con la dose di espansione raccomandata aiuteranno a valutare ancora meglio il potenziale anti-TROP2 di DS-1062 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule.”
I dati aggiornati al 3 luglio 2019 su 52 pazienti valutabili per la sicurezza, hanno mostrato che DS-1062 era ben tollerato in dosaggi fino a 8 mg/kg, dose massima tollerata e dose raccomandata per l’estensione. Gli eventi avversi più comuni durante il trattamento includevano spossatezza e nausea. Ventidue pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso di grado ≥3 durante il trattamento. Tossicità dose-limitanti si sono verificate in due pazienti al dosaggio di 10 mg/kg e in un paziente al dosaggio di 6 mg/kg. Il verificarsi di eventi avversi ha portato all’interruzione del trattamento in due pazienti. Eventi avversi gravi sono stati riportati in 14 pazienti indipendentemente dal rapporto di causalità. Un paziente con progressione della malattia trattato con la dose di 6 mg/kg ha sviluppato un evento avverso polmonare di particolare interesse. Ogni evento polmonare sospettato di essere malattia polmonare interstiziale o polmonite è considerato evento avverso di particolare interesse ed è valutato da un comitato indipendente. Questo caso è stato stabilito non essere malattia polmonare interstiziale. Quattro potenziali casi di ILD sono stati segnalati dopo il cut-off dei dati e sono in attesa di giudizio: una polmonite di grado II, una bronchiolite di grado II, una polmonite di grado II e un’insufficienza respiratoria di grado V in un paziente con progressione della malattia.
“Questi risultati indicano DS-1062 come potenziale terapia anti-TROP2 nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, e rimarcano ulteriormente la forza e la flessibilità della nostra piattaforma ADC DXd, che consente a ciascuno dei nostri farmaci anticorpo-coniugati di essere progettato su misura per fornire potenzialmente un equilibrio ottimale tra sicurezza ed efficacia – ha dichiarato il ricercatore Eric Slosberg, Capo del Global Translational Development, Oncology Research and Development di Daiichi Sankyo. – Mentre lo studio prosegue, continueremo con la nostra ricerca traslazionale per aiutare a scoprire i fattori che contribuiscono alla risposta del paziente e ad identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere al DS-1062.”
